W ostatnich czasach zastrzyki z toksyny botulinowej A (BTX-A) stały się jednymi z najpopularniejszych zabiegów estetycznych wykonywanych na całym świecie. To rosnące zainteresowanie sprawia, że przeprowadzane są liczne badania związane z tą substancją, a wraz z nimi odkrywany jest coraz szerszy zakres estetycznych wskazań do stosowania BTX-A.

W praktyce klinicznej toksyna botulinowa typu A (BoNT-A) jest najczęściej stosowana jako neuromodulator służący do leczenia dynamicznych zmarszczek twarzy. Odpowiednio dobrany preparat botulinowy wstrzykiwany jest śródskórnie i może on poprawić stan, jakość oraz ogólny wygląd skóry. Badania wykazują, że poza efektem przeciwzmarszczkowym, botulina posiada wiele innych korzystnych właściwości. Dba między innymi o przebudowę i poprawę struktury skóry. 

Toksyna botulinowa wpływa pozytywnie na:

• stymulację produkcji kolagenu,
• grubość i elastyczność skóry,
• poprawę nawilżenia skóry,
• normalizację produkcji sebum,
• zwężenie porów,
• łagodzenia rumienia przy trądziku różowatym,
• działanie przeciwbakteryjnie w terapii przeciwtrądzikowej,
• leczenie blizn przerostowych i hipotroficznych.

Toksyna botulinowa wpływa na regulację czynników wzrostu, modulację poziomu metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej (MMP) oraz zwiększa aktywność fibroblastów w warunkach obniżonego napięcia mięśniowego. Działanie BoNT-A na aktywność fibroblastów stało się przedmiotem badań także w kontekście przyspieszenia gojenia ran i zmniejszania blizn przerostowych, przynosząc obiecujące wyniki zarówno w badaniach in vitro, jak i klinicznych.

W artykule pt. „Role of botulinum toxin A in improving facial erythema and skin quality” (2021 r.) przedstawiony został przegląd, podsumowanie oraz ocena aktualnie dostępnych danych na temat roli BTX-A w leczeniu rumienia twarzy i jakości skóry, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych mechanizmów patofizjologicznych.

Toksyna botulinowa typu A w leczeniu rumienia / trądziku różowatego

Leczenie rumienia związanego z trądzikiem różowatym, zwłaszcza w jego postaci rumieniowo-teleangiektatycznej nie jest proste i niestety wciąż brakuje metod przynoszących zadowalające efekty. Przeprowadzone dotąd badania wykazały skuteczność śródskórnych wstrzyknięć BTX-A, czyniąc je nowatorską metodą leczenia rumienia, zaczerwienienia oraz stanów zapalnych skóry twarzy. Dokładna patogeneza rumienia w trądziku różowatym pozostaje nieznana, jednak najbardziej prawdopodobne przyczyny to: zaburzenia układu odpornościowego, zapalenie neurogenne, działanie drobnoustrojów, uszkodzenie bariery naskórkowej, a także czynniki genetyczne, środowiskowe oraz ekspozycja na promieniowanie UV.

Jedna z teorii, która próbuje wyjaśnić powstawanie trądziku różowatego zakłada, że nawracające epizody rozszerzenia naczyń krwionośnych prowadzą do utraty ich napięcia, a to skutkuje trwałym poszerzeniem naczyń. Proces ten może sprzyjać uwalnianiu mediatorów stanu zapalnego oraz opóźniać ich usuwanie, co przyczynia się do zapalenia skóry. Zrozumienie tych mechanizmów pozwala dostrzec potencjalną rolę BTX-A w redukcji rumienia twarzy. Z neurogennego punktu widzenia BTX-A hamuje neuropeptydy rozszerzające naczynia (takie jak: acetylocholina i wazoaktywny peptyd jelitowy) oraz związki między neuroprzekaźnikami, które mogą być zaangażowane w patogenezę trądziku różowatego.

Badania wykazują także, że pacjenci z trądzikiem różowatym mają często podwyższony poziom komórek tucznych. Aktywowane komórki tuczne pobudzają mediatory wazoaktywne, co może prowadzić do zaczerwienienia skóry. W badaniach potwierdzono, że BTX-A znacznie zmniejsza liczbę tych komórek, co w efekcie redukuje rumień wywołany katelicydyną LL-37, będącą mediatorem zapalnym.

Jedną z powszechnie stosowanych metod leczenia trądziku różowatego w postaci grudkowo-krostkowej jest doksycyklina, która hamuje metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMP) w fibroblastach. Badania in vitro na ludzkich fibroblastach wykazały, że BTX-A obniża poziom niektórych MMP i zwiększa poziom kolagenu typu I. Można zatem stwierdzić, że stosowanie śródskórnych iniekcji BTX-A w leczeniu rumienia twarzy może prowadzić do statystycznie istotnej redukcji rumienia i poprawy stanu skóry pacjentów. Efekty pojawiają się zazwyczaj po okresie od 1 do 4 tygodni od zabiegu i utrzymują się przez czas od 2 do 6 miesięcy.

Wpływ toksyny botulinowej typu A na jakość skóry

Opublikowane badania wykazały poprawę w ogólnej jakości skóry po leczeniu toksyną botulinową typu A (BTX-A). Jedno z nich miało na celu powiązanie śródskórnego stosowania BTX-A z wpływem na wydzielanie sebum („Use of intradermal botulinum toxin to reduce sebum production and facial pore size” | 2008).  W badaniu tym toksynę podawano śródskórnie w okolicy strefy T. U większości pacjentów zaobserwowano zmniejszenie ilości wydzielanego sebum oraz zwężenie porów w miejscach ostrzykiwania. W innych badaniach wykazano, że u pacjentów ze skórą tłustą  nastąpił wyraźny spadek produkcji sebum oraz zmniejszenie rozmiaru porów. Z drugiej strony u osób ze skórą suchą i normalną nie odnotowano różnic między obiema stronami twarzy. Wyniki te wskazują na brak negatywnych skutków tego zabiegu.

W 2001 roku Woffles Wu opracował koncepcję i wykonał iniekcje mikrotoksyną (mikrokropelki rozcieńczonego BoNT-A), która miała na celu zwiększenie blasku skóry, zmniejszenie wielkości porów, ograniczenie produkcji sebum oraz redukcję drobnych zmarszczek na czole (bez wpływu na funkcję mięśnia czołowego). Autorzy różnych badań zgodnie wskazują, że BTX-A wpływa na gospodarkę sebum poprzez blokowanie acetylocholiny. Pełni ona kluczową rolę w mechanizmie działania toksyny botulinowej typu A. BTX-A hamuje bowiem wydzielanie acetylocholiny – neuroprzekaźnika odpowiedzialnego za przekazywanie impulsów nerwowych do mięśni oraz komórek gruczołowych, w tym gruczołów potowych i łojowych. BTX-A działa na poziomie połączeń nerwowo-mięśniowych, gdzie uwalnianie acetylocholiny jest konieczne, aby sygnały z neuronów mogły dotrzeć do mięśni i spowodować ich skurcz. Toksyna botulinowa wnika do zakończeń nerwowych i blokuje pęcherzyki synaptyczne, które przenoszą acetylocholinę, co prowadzi do zahamowania uwalniania tego neuroprzekaźnika i uniemożliwia pobudzenie mięśni. Brak acetylocholiny w miejscu połączenia nerwowo-mięśniowego powoduje, że mięsień nie otrzymuje impulsu do skurczu i pozostaje rozluźniony.

Oprócz wpływu na kurczliwość mięśni, acetylocholina odgrywa również ważną rolę w nieneuronalnym układzie cholinergicznym. Poprzez złożone sieci reguluje ona działanie keratynocytów, proliferację fibroblastów, homeostazę skóry, produkcję sebum, pigmentację, mikrokrążenie oraz procesy zapalne, takie jak te występujące w trądziku pospolitym czy wyprysku atopowym. Taki mechanizm działania BTX-A wskazuje na jego potencjalną skuteczność w poprawie jakości skóry i regulacji jej funkcji.

Wpływ toksyny botulinowej typu A na metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej w fibroblastach

Liczne publikacje naukowe wykazują, że toksyna botulinowa, poza swoim podstawowym działaniem na mięśnie mimiczne, może również korzystnie wpływać na fibroblasty poprzez regulację poziomu metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej (MMP). Fibroblasty produkują enzymy zwane metaloproteinazami macierzy pozakomórkowej, które odgrywają kluczową rolę w jej remodelingu. Toksyna botulinowa może regulować aktywność MMP, co sprzyja odnowie skóry i zapobiega nadmiernemu rozkładowi kolagenu.

Zmniejszenie aktywności MMP sprzyja zachowaniu struktury i funkcji macierzy zewnątrzkomórkowej, co przekłada się na poprawę jakości skóry i opóźnienie procesów jej starzenia. Wpływ toksyny botulinowej na ekspresję MMP-1 w fibroblastach może przyczyniać się do poprawy jakości skóry, a zmniejszenie ekspresji MMP-2 i MMP-9 prowadzi do ograniczenia degradacji kolagenu oraz do poprawy elastyczności skóry po zabiegach z użyciem tej toksyny.

MMP-1 znana również jako kolagenaza-1, jest enzymem należącym do rodziny metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej. W fibroblastach MMP1 pełni kluczową rolę w rozkładzie składników macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), głównie kolagenu typu I, II i III.

Mechanizm działania toksyny botulinowej na MMP

Metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMP), takie jak MMP-2 i MMP-9, są enzymami, które odgrywają kluczową rolę w degradacji białek macierzy pozakomórkowej (ECM), takich jak kolagen. MMP są istotne w procesach przebudowy tkanek, gojenia ran, ale także w procesach patologicznych, takich jak nowotworzenie, migracja komórek nowotworowych, stany zapalne i procesy starzenia skóry.

Ekspresja MMP odnosi się do poziomu produkcji tych enzymów przez komórki. Podwyższony poziom MMP-2 i MMP-9 w procesie starzenia jest niekorzystny, gdyż prowadzi do nadmiernej degradacji białek macierzy, co może przyczyniać się do niszczenia zdrowych tkanek. Toksyna botulinowa typu A (BoNT-A) posiada zdolność hamowania produkcji MMP-2 i MMP-9, zmniejszając ich aktywność. Oznacza to, że BoNT-A może ograniczać procesy degradacyjne w ECM, co ma potencjalne korzyści terapeutyczne. Wpływa przede wszystkim na spowolnienie procesów starzenia się skóry. W kontekście nowotworów lub stanów zapalnych mniejsze wydzielanie MMP-2 i MMP-9 może ograniczać przerzuty nowotworowe lub łagodzić stany zapalne.

BoNT-A, tłumiąc ekspresję MMP-2 i MMP-9, działa ochronnie na tkanki poprzez zmniejszenie ich degradacji, co może mieć szerokie zastosowanie w terapii różnych stanów chorobowych.

Badania sugerują, że toksyna botulinowa może modulować aktywność fibroblastów, wpływając na ekspresję MMP. Poprzez redukcję napięcia mięśniowego i zmniejszenie mechanicznego stresu na skórze, BoNT-A może obniżać produkcję MMP przez fibroblasty, co sprzyja zachowaniu integralności ECM i opóźnia procesy starzenia się skóry. W praktyce klinicznej toksyna botulinowa typu A (BoNT-A) jest najbardziej znana jako neuromodulator stosowany do leczenia dynamicznych zmarszczek twarzy. Jednakże po wstrzyknięciu śródskórnym w postaci mikrokropelek, BoNT-A może poprawić jakość i ogólny wygląd skóry.

Różnorodne badania potwierdzają odmładzające działanie BTX-A, które wykracza poza samo rozluźnienie mięśni. Wykazano, że śródskórne podanie BTX-A zwiększa nawilżenie skóry przez okres do 12 tygodni, choć efekt ten nie był związany ze zmianą przeznaskórkowej utraty wody.

Kolejne wnioski z badań:

• połączenie śródskórnego i domięśniowego podania BTX-A przyniosło znaczną poprawę struktury skóry w okresie 2, 4 i 16 tygodni od zabiegu (Badanie: „A Single-blind, Split-face, Randomized, Pilot Study Comparing the Effects of Intradermal and Intramuscular Injection of Two Commercially Available Botulinum Toxin A Formulas to Reduce Signs of Facial Aging” | 2017),
• wyraźna poprawa stanu skóry 90 dni po zabiegu z zastosowaniem toksyny botulinowej. Podobnie Bonaparte i Ellis (2015) zauważyli zwiększenie elastyczności i sprężystości skóry, utrzymujące się do czterech miesięcy po zabiegu, co stanowi kontrast wobec typowych zmian związanych z procesem starzenia. Autorzy wysnuli hipotezę, że w okresie działania BTX-A dochodzi do reorganizacji sieci kolagenowej w skórze właściwej oraz wzrostu poziomu kolagenu, elastyny i prokolagenu (Badanie: „Microbotulinum: A Quantitative Evaluation of Aesthetic Skin Improvement in 62 Patients” | 2020 oraz „Alterations in the Elasticity, Pliability, and Viscoelastic Properties of Facial Skin After Injection of Onabotulinum Toxin A” | 2015).

Podsumowując, toksyna botulinowa typu A (BTX-A) wykazuje szerokie spektrum zastosowań, które wykracza daleko poza tradycyjny efekt przeciwzmarszczkowy. Potrafi także modulować aktywność fibroblastów, regulować produkcję kolagenu i metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej (MMP) oraz wpływać pozytywnie na różne funkcje skóry, takie jak: nawilżenie, produkcja sebum i elastyczność. Stawia ją zatem w czołówce terapii estetycznych i dermatologicznych. Z badań wynika, że BTX-A może wspierać procesy regeneracyjne skóry, redukować rumień, a także stanowić cenne narzędzie w leczeniu trudnych do wyleczenia schorzeń, takich jak trądzik różowaty czy blizny przerostowe. Rosnące zainteresowanie jej zastosowaniem otwiera nowe możliwości zarówno w medycynie estetycznej, jak i terapii dermatologicznej, wskazując na ogromny potencjał toksyny botulinowej w poprawie jakości skóry oraz kompleksowej terapii różnych stanów patologicznych.

BIBLIOGRAFIA

1. Edith Hanna, Lin Xing, Jennifer H. Taylor, Vince Bertucci, “Role of botulinum toxin A in improving facial erythema and skin Quality”, 2021 

2. Sabrina Guillen Fabi, Je-Young Park, Kate Goldie, Woffles Wu, “Microtoxin for Improving Pore Size, Skin Laxity, Sebum Control, and Scars: A Roundtable on Integrating Intradermal Botulinum Toxin Type A Microdoses Into Clinical Practice”, 2023

3. Xue Zhang, Dong Lan, Shuhua Ning, Hongxia Jia, Sisi Yu, “Botulinum toxin type A prevents the phenotypic transformation of fibroblasts induced by TGF β1 via the PTEN/PI3K/Akt signaling pathway”, 2019

4. Yixin Sun, Yunzhu Li, Yixuan Zhang, Ruijia Dong, Xinze Lan, Mengyuan Zhang, Nanze Yu, Xiao Long, „Unparallel improvement patterns of dynamic wrinkles and skin quality after botulinum toxin type A treatment on the upper face”, 2023